Projekty

ERC Starting Grant SUMOwriteNread (01/2023–12/2027)

Projekt „SUMOwriteNread”, poświęcony mechanizmom SUMOylacji białek i jej konsekwencjom funkcjonalnym, angażuje obecnie doktorantki Luciję Mance i Aanchal Mishrę, postdoka El Hadjiego Cisse, stałych inżynierów Stéphane’a Goffinonta i Francka Coste’a, oraz mnie jako kierownika. Otrzymujemy dużo pomocy od innych członków grupy oraz od naukowców z CBM i spoza niego.

Czym jest SUMOylacja białek? Małe modyfikatory typu ubikwityny (SUMOs), odkryte około 25 lat temu, są członkami nadrodziny białek typu ubikwityny. O SUMOylacji białek mówimy, gdy te białka stają się kowalencyjnie przyłączone do wewnątrzkomórkowych białek docelowych, modyfikując ich funkcję, lokalizację lub stabilność. SUMOylacja odgrywa zasadniczą rolę w wielu funkcjach biologicznych i jest silnie powiązana z chorobami, zwłaszcza rakiem. SUMOylacja zwykle zależy od enzymów zwanych ligazami E3. Niewiele enzymów E3 SUMO zostało zidentyfikowanych i scharakteryzowanych. Finansowany przez ERC projekt SUMOwriteNread wypełni tę lukę, identyfikując strukturę i mechanizm działania niektórych ligaz E3 SUMO, rozwijając podejścia do identyfikacji i charakteryzacji nowych E3 SUMO, badając mechanizmy osiągania specyficzności SUMOylacji, a wreszcie badając funkcjonalny wpływ SUMOylacji w zakresie wyzwalania nowych oddziaływań białko:białko.

Projekt jest finansowany przez ERC Starting Grant (ID 101078837) Europejskiej Rady ds. Badań Naukowych w ramach programu Horyzont Europa. Jest aktywny od stycznia 2023 do grudnia 2027 roku. Nasz budżet wynosi 1 493 515 €.

HFSP Early Career TFilament (09/2025–08/2028)

W ramach projektu SUMOWriteNread opisanego powyżej, podczas badania SUMOylacji białek z rodziny czynników transkrypcyjnych ZBTB, przypadkowo odkryliśmy, że kilka białek z tej rodziny ma tendencję do tworzenia filamentów białkowych. To odkrycie skłoniło nas do postawienia pytania: czy tworzenie filamentów jest częstą, ale niezauważoną cechą białek zaangażowanych w regulację transkrypcji? DNA jest z natury wydłużoną, powtarzalną molekułą, a motywy angażujące czynniki transkrypcyjne często są powtórzone tandemowo; logiczne byłoby zatem, że białka rozpoznające DNA w celu regulacji genów mogłyby często samoorganizować się w wydłużone, powtarzalne struktury. W skrócie, te idee dojrzały w projekt, który skonstruowaliśmy wspólnie z dwoma współpracownikami: Maxem Stallerem z Berkeley, który bada regulację genów w komórkach, łącząc testy wysokoprzepustowe z zaawansowaną analizą danych, oraz Antonim Wróblem z Oxfordu, biologiem strukturalnym specjalizującym się głównie w białkach wirusowych. Zamierzamy rozpocząć ten wspólny projekt 1 września 2025 roku. Projekt został wybrany do finansowania przez Human Frontiers Science Program (HFSP), organizację wspierającą badania na granicy wiedzy. Bardziej znany z grantów postdoktorskich, HFSP finansuje też kilkadziesiąt projektów badawczych rocznie, ze szczególnym naciskiem na „współpracę międzykontynentalną”. Łączne finansowanie wynosi 1,2 miliona dolarów amerykańskich. W naszej grupie projekt będzie angażował doktoranta i technika, oprócz częściowego wkładu kilku stałych członków. Szczegóły wkrótce.

Poniżej krótki, uproszczony opis projektu: Regulacja ekspresji genów jest niezbędna dla rozwoju, odpowiedzi na stres i homeostazy. W tym procesie informacja zakodowana w genomie jest przekształcana w funkcjonalne białka. Transkrypcja odcinka kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) tworzy cząsteczkę kwasu rybonukleinowego (RNA), która służy jako matryca do wytworzenia białka, funkcjonalnego składnika komórki. Transkrypcja genów do RNA jest regulowana przez białka zwane czynnikami transkrypcyjnymi. Czynniki transkrypcyjne mają dwie główne funkcje: wiążą się ze specyficznymi sekwencjami DNA i albo aktywują, albo hamują transkrypcję. Tradycyjnie uważano, że czynniki transkrypcyjne działają samodzielnie lub w parach. Jednak ostatnie badania ujawniły zaskakujący fakt: wiele czynników transkrypcyjnych często łączy siły, tworząc większe zespoły molekuł, które wspólnie poruszają się po DNA, aby zidentyfikować określone regiony. Natura tych zespołów jest słabo poznana. Nasz projekt koncentruje się na jednej szczególnej kategorii tych zespołów, zwanej filamentami. Filamenty to otwarte, pręcikowe struktury złożone z wielu kopii tego samego białka. Na podstawie naszej wstępnej analizy proponujemy, że wiele ludzkich czynników transkrypcyjnych może mieć nieopisane dotąd zdolności do tworzenia filamentów, co pozwalałoby im jednocześnie wiązać się z długimi sekwencjami DNA. Aby zbadać, jak tworzenie filamentów wpływa na funkcję czynników transkrypcyjnych i jak powszechny jest ten mechanizm, zastosujemy różnorodne podejścia. Użyjemy eksperymentów, analiz obliczeniowych i uczenia maszynowego do badania znanych przykładów filamentacji. Wykorzystamy również kryo-mikroskopię elektronową, technikę obrazowania dostosowaną do bardzo małych obiektów, do badania struktur filamentów tworzonych przez czynniki transkrypcyjne w obecności lub nieobecności DNA. Wreszcie użyjemy przełomowego oprogramowania AlphaFold do przewidywania nowych ludzkich czynników transkrypcyjnych o skłonności do tworzenia filamentów. Ogólnie rzecz biorąc, projekt ustali rozpowszechnienie i znaczenie filamentacji jako mechanizmu, przez który czynniki transkrypcyjne regulują ekspresję ludzkich genów.

Projekt Institut National du Cancer PLBIO dot. PARP1 i SUMOylacji (09/2025–08/2028)

Jesteśmy również partnerami projektu finansowanego przez francuski Institut National du Cancer, poświęconego „roli sygnalizacji SUMOylacji w wrażliwości na inhibitory PARP”. Projekt jest kierowany przez Sébastiena Hueta z Rennes i angażuje również Caroline Goupille i Marie Potier-Cartereau z Tours oraz Michaela Nielsena i Ivo Hendriksa z Kopenhagi. W naszym laboratorium projekt angażuje obecnie doktorantkę Luciję Mance i mamy nadzieję na zatrudnienie postdoka w ramach tego projektu na początku 2026 roku. Projekt ten opiera się na mniejszym, rocznym grancie dotyczącym PARP1 i SUMOylacji finansowanym przez Ligue contre le Cancer, którego byłem beneficjentem w 2023 roku.

Oprócz tych głównych finansowanych projektów, prowadzimy kilka innych mniejszych aktywnych projektów związanych z modyfikacjami białek i oddziaływaniami międzybiałkowymi.