Projets
ERC Starting Grant SUMOwriteNread (01/2023–12/2027)
Le projet « SUMOwriteNread », consacré aux mécanismes de la SUMOylation des protéines et à ses conséquences fonctionnelles, implique actuellement les doctorantes Lucija Mance et Aanchal Mishra, le post-doctorant El Hadji Cisse, les ingénieurs permanents Stéphane Goffinont et Franck Coste, et moi-même en tant que superviseur. Nous bénéficions d’une aide précieuse des autres membres du groupe ainsi que d’autres scientifiques du CBM et au-delà.
Qu’est-ce que la SUMOylation des protéines ? Les petits modificateurs de type ubiquitine (SUMOs), découverts il y a environ 25 ans, font partie de la superfamille des protéines de type ubiquitine. On parle de SUMOylation lorsque ces protéines deviennent liées de manière covalente à des protéines cibles intracellulaires, modifiant leur fonction, leur localisation ou leur stabilité. La SUMOylation joue un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions biologiques et est fortement liée à des maladies, notamment le cancer. La SUMOylation dépend généralement d’enzymes appelées ligases E3. Peu d’enzymes E3 SUMO ont été identifiées et caractérisées. Le projet SUMOwriteNread, financé par l’ERC, comblera cette lacune, en identifiant la structure et le mécanisme d’action de certaines ligases E3 SUMO, en développant des approches pour identifier et caractériser de nouvelles E3s SUMO, en étudiant les mécanismes par lesquels la spécificité de la SUMOylation est atteinte, et enfin en étudiant l’impact fonctionnel de la SUMOylation en termes de déclenchement de nouvelles interactions protéine:protéine.
Le projet est financé par une ERC Starting Grant (ID 101078837) du Conseil Européen de la Recherche, dans le cadre du programme Horizon Europe. Il est actif de janvier 2023 à décembre 2027. Notre budget s’élève à 1 493 515 €.
HFSP Early Career TFilament (09/2025–08/2028)
Dans le cadre du projet SUMOWriteNread décrit ci-dessus, lors de l’étude de la SUMOylation de protéines de la famille de facteurs de transcription ZBTB, nous avons accidentellement découvert que plusieurs protéines de cette famille ont tendance à former des filaments protéiques. Cette découverte nous a amenés à nous demander : la formation de filaments est-elle une caractéristique fréquente, mais méconnue, des protéines impliquées dans la régulation transcriptionnelle ? L’ADN est intrinsèquement une molécule allongée et répétitive, et les motifs engageant les facteurs de transcription sont souvent répétés en tandem ; il semblerait donc logique que les protéines qui reconnaissent l’ADN pour réguler les gènes puissent fréquemment s’auto-assembler en structures allongées et répétitives. Pour faire court, ces idées ont mûri en un projet, que nous avons construit avec deux collaborateurs : Max Staller de Berkeley, qui étudie la régulation des gènes dans les cellules en combinant des tests à haut débit et une analyse de données sophistiquée, et Antoni Wróbel à Oxford, biologiste structural principalement spécialisé dans les protéines virales. Nous allons lancer ce projet collaboratif le 1er septembre 2025. Le projet a été sélectionné pour financement par le Human Frontiers Science Program (HFSP), une organisation soutenant la recherche de frontière. Mieux connu pour ses bourses post-doctorales, le HFSP finance également quelques dizaines de projets de recherche chaque année, en mettant l’accent sur les « collaborations intercontinentales ». Le financement total s’élève à 1,2 million de dollars américains. Dans notre groupe, le projet impliquera un doctorant et un technicien, en plus d’une contribution partielle de plusieurs membres permanents. Les détails sont à suivre.
Voici une brève description simplifiée du projet : La régulation de l’expression des gènes est essentielle au développement, aux réponses au stress et à l’homéostasie. Au cours de ce processus, l’information encodée dans le génome est transformée en protéines fonctionnelles. La transcription d’un segment d’acide désoxyribonucléique (ADN) crée une molécule d’acide ribonucléique (ARN), qui sert de modèle pour fabriquer une protéine, composant fonctionnel de la cellule. La transcription des gènes en ARN est régulée par des protéines appelées facteurs de transcription. Ces facteurs ont deux fonctions principales : ils se lient à des séquences d’ADN spécifiques et activent ou répriment la transcription. Traditionnellement, on pensait que les facteurs de transcription agissaient seuls ou par paires. Cependant, des recherches récentes ont révélé un fait surprenant : de nombreux facteurs de transcription unissent souvent leurs forces, formant des assemblages plus importants de molécules qui naviguent ensemble sur l’ADN pour identifier des régions spécifiques. La nature de ces assemblages est mal comprise. Notre projet se concentre sur une catégorie particulière de ces assemblages, appelés filaments. Les filaments sont des structures ouvertes, en forme de bâton, composées de plusieurs copies de la même protéine. D’après notre analyse préliminaire, nous proposons que de nombreux facteurs de transcription humains pourraient avoir des capacités non rapportées à former des filaments, ce qui leur permettrait de se lier simultanément à de longues séquences d’ADN. Pour étudier comment la formation de filaments affecte la fonction des facteurs de transcription et la généralité de ce mécanisme, nous nous appuierons sur diverses approches. Nous utiliserons des expériences, des analyses computationnelles et le machine learning pour étudier des exemples connus de filamentation. Nous utiliserons également la cryo-microscopie électronique, une technique d’imagerie adaptée aux objets minuscules, pour étudier les structures de filaments formés par des facteurs de transcription en présence ou en l’absence d’ADN. Enfin, nous utiliserons un logiciel transformateur appelé AlphaFold pour prédire de nouveaux facteurs de transcription humains ayant une propension à former des filaments. Dans l’ensemble, le projet établira la prévalence et l’importance de la filamentation en tant que mécanisme par lequel les facteurs de transcription régulent l’expression des gènes humains.
Projet Institut National du Cancer PLBIO sur PARP1 et la SUMOylation (09/2025–08/2028)
Nous sommes également partenaires d’un projet financé par l’Institut National du Cancer français et consacré au « rôle de la signalisation par SUMOylation dans la sensibilité aux inhibiteurs de PARP ». Le projet est dirigé par Sébastien Huet de Rennes et implique également Caroline Goupille et Marie Potier-Cartereau de Tours, ainsi que Michael Nielsen et Ivo Hendriks de Copenhague. Dans notre laboratoire, le projet implique actuellement la doctorante Lucija Mance et nous espérons recruter un post-doctorant sur ce projet début 2026. Ce projet s’appuie sur une plus petite subvention d’un an sur PARP1 et la SUMOylation financée par la Ligue contre le Cancer, dont j’ai été bénéficiaire en 2023.
En plus de ces projets principaux financés, nous avons plusieurs autres petits projets actifs liés aux modifications des protéines et aux interactions entre protéines.